武大彭勉教授/黎威教授課題組：長效自我監(jiān)測微針治療術(shù)后疼痛

手術(shù)后急性疼痛是外科手術(shù)患者常見問題，其中超過50%的患者經(jīng)歷過中、重度疼痛，這會嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)。約有10%的患者由于急性疼痛遷延不愈，會轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁矗?/span>這極大地?fù)p害了長期預(yù)后和生活質(zhì)量。因此，尋找有效的疼痛管理策略，防止急性疼痛過渡到慢性疼痛，已成為圍術(shù)期醫(yī)學(xué)亟需解決的重點和難點問題。

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授、武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授借助“外科手術(shù)切口局部的酸性微環(huán)境與術(shù)后疼痛程度的相關(guān)性"，利用微針貼片構(gòu)建了一種創(chuàng)新的長效疼痛管理體系。微針（MN）是一種新型的微創(chuàng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，能夠高效穿透皮膚的屏障角質(zhì)層，實現(xiàn)藥物在皮膚中的突釋或持續(xù)釋放。由于微針可在不損傷血管或觸及神經(jīng)末梢的情況下顯著改善藥物吸收，近年來已成為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的研究熱點。研究團(tuán)隊在術(shù)后切口痛動物模型中成功驗證了該pH響應(yīng)性自我監(jiān)測微針的安全性和有效性，同時發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的局部注射給藥方式，這一微針?biāo)幬镞f送系統(tǒng)在單次應(yīng)用后可實現(xiàn)72小時以上的長效鎮(zhèn)痛。該研究靶向目前臨床長效局anesthetic缺乏的瓶頸問題，為未來個體化疼痛治療提供了新思路。

相關(guān)研究成果以“A pH-Responsive Core-Shell Microneedle Patch with Self-Monitoring Capability for Local Long-Lasting Analgesia"為題發(fā)表在國際著名期刊《Advanced Functional Materials》上（SCI一區(qū)，Top期刊，IF=19.00）。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院博士研究生張愛寧、武漢大學(xué)藥學(xué)院博士研究生曾勇年為共同第一作者，武漢大學(xué)中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授、武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、湖北省醫(yī)學(xué)青年拔尖人才計劃、武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新平臺支持項目的大力支持。

首先，研究者采用反溶劑結(jié)晶法制備了RopC微晶體，RopC顆粒呈現(xiàn)為規(guī)則的棒狀，在4 ℃下保存一個月后仍可保持穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)。X射線衍射分析（XRD）和傅里葉變換紅外光譜分析（FT-IR）結(jié)果顯示制備的RopC晶體純度高，且未改變藥物原本的化學(xué)結(jié)構(gòu)。20 μm長度的RopC可在體外持續(xù)釋放4天（如圖1）。

圖1 RopC的制備與表征 a) RopC合成示意圖；b) 25 °C和4 °C保存的RopC以及4 °C保存的Rop的SEM圖像；c) RopC和Rop的XRD圖譜；d) RopC和Rop的FT-IR光譜；e) 不同長度RopC的體外釋放。所有數(shù)值均表示為平均值 ± SEM (n = 3)。

選用具有優(yōu)異的生物相容性和出色的成膜性能的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為制備MN殼體的材料，選用無毒的水溶性材料聚乙烯醇（PVA）和蔗糖的混合物作為制備MN核心的材料。通過多個離心和真空步驟，順序制備殼、芯、帽和背襯結(jié)構(gòu)，最終形成完整的MN貼片。該貼片由摩方精密microArch® S240（10μm精度）制備完成，MN規(guī)則排列為10×10的陣列，貼片尺寸為7 mm × 7 mm。針體呈圓錐形，底部直徑為400 μm，高度為850 μm。熒光顯微圖像和元素圖譜分析展示了MN貼片完整的核-殼結(jié)構(gòu)。SEM圖像顯示RopC在MN貼片內(nèi)保持了相對規(guī)則的晶體形態(tài)（如圖2）。

圖2 pH響應(yīng)性核殼MN貼片的制備與表征 a) 負(fù)載RopC的MN貼片的合成示意圖；b) MN貼片在大鼠皮膚內(nèi)插入前后的典型光學(xué)顯微圖；c) MN貼片的SEM圖像；d) 完整針體的熒光顯微鏡圖像 (i)，不同高度處的橫截面 (ii) (iii)以及垂直截面 (iiii)，紅色為尼羅紅標(biāo)記的殼體，綠色為羅丹明123標(biāo)記的核心；e) MN貼片針體橫截面的SEM圖像；f) MN貼片的N和Na的相應(yīng)元素映射。

采用模擬術(shù)后疼痛的大鼠足底切口模型來評估MN貼片的鎮(zhèn)痛效果。在大鼠翻正反射恢復(fù)后，立即在切口上方進(jìn)行一次局部浸潤注射麻醉或MN貼片治療。按照特定的時間點，分別對兩批大鼠進(jìn)行機(jī)械痛和熱痛行為學(xué)測試，采用von-Frey測痛儀和大小鼠熱板測痛儀評估傷害性反應(yīng)，結(jié)果顯示本研究制備的MN貼片具有顯著、穩(wěn)定、持久的鎮(zhèn)痛特性，且對機(jī)械痛和熱痛均有良好治療效果。在測試階段持續(xù)監(jiān)測各組大鼠的體重，均呈現(xiàn)出穩(wěn)定的增長，表明MN貼片應(yīng)用對大鼠的健康和行為沒有不利影響（如圖3）。